Fc融合蛋白是一种由免疫球蛋白(如IgG、IgA等)的Fc片段与目标蛋白序列融合而成的新型重组蛋白。通过将Fc区域与其他蛋白质或肽段融合,可以赋予这些蛋白质或肽段新的特性和功能,同时利用Fc区域的稳定性和免疫系统的Fc受体相互作用,增强融合蛋白的稳定性和半衰期。例如,普通重组IL-2的体内半衰期较短,只有6.9分钟,这限制了其在体内的持续作用时间。然而,通过与免疫球蛋白的Fc片段融合,重组IL-2/Fc融合蛋白在体内半衰期延长了近700倍,从而使其能够在体内更长时间地发挥作用。此外,延长半衰期还可以降低药物的剂量和频率,减少潜在的副作用和毒性。

 

 

Fc结构域

 

Fc融合蛋白的主要特点是含有Fc段,这也是影响其理化性质和生物学活性的关键因素。类似于单克隆抗体的Fc段,融合蛋白的Fc段可以延长功能蛋白在血浆中的半衰期,增加分子的稳定性,并且能够特异性地结合体内的Fc受体,发挥相应的生物学功能。此外,Fc段还可以特异性地结合protein A,有利于简化Fc融合蛋白的纯化过程,对相关生物制品的研发制备具有重要意义。

 

Fc融合蛋白功能

 

功能蛋白能特异性地识别某个靶点分子,并决定了融合蛋白的药理活性。功能蛋白的种类很多,可以是能结合内源性受体(或配体)的可溶性配体(或受体),或其他需要延长半衰期的活性物质,如细胞因子、毒素、酶等。功能蛋白的作用各不相同,主要包括抗炎性感染、抗病毒感染、抗瘤免疫、抗移植排斥、治疗痛觉过敏以及自身免疫性疾病的治疗等。

 

Fc融合蛋白的优势

 

延长半衰期:Fc融合蛋白在血浆内有较长的半衰期。Fc段与新生Fc受体(FcRn)的结合并呈pH依赖性:在pH 7.4的生理条件下,FcRn与Fc不结合;在细胞内涵体pH 6.0~6.5的酸性条件下,两者结合,从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。另外,Fc 段能够增大分子体积,不易被肾小球滤过,也从一定程度上延长了半衰期。这就是Fc融合蛋白长效原理。

 

增强稳定性:Fc融合蛋白通过Fc铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体。如果对二硫键进行基因工程改造,还可以使Fc融合蛋白形成更稳定的六聚体复合物。另外,Fc区域可以独立折叠,确保分子的稳定性。

 

发挥生物学效应:Fc融合蛋白可以结合不同的Fc受体,包括FcγRⅠ (CD64)、FcγRⅡ (CD32)、FcγRⅢ (CD16)、FcεRⅠ、FcεRⅡ和FcRn,从而介导不同的生物学功能,如炎症反应、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)、调节细胞因子分泌等。

 

详情可参看:https://cn.sinobiological.com/resource/protein-review/fc-fusion-proteins