自单克隆抗体问世以来，常用的鼠源性单克隆抗体在临床诊断及治疗等方面发挥了巨大的作用。但常用的鼠源单克隆抗体具有较强的免疫原性，在临床应用中会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应， 导致抗体半衰期缩短（不到20 h），治疗效果减弱。利用DNA重组和蛋白质工程技术，对抗体基因进行重组，可在保留鼠源抗体对抗原有效结合部位的同时限度地降低非结合部位的鼠源性。这种通过重组基因表达的既有鼠源成分又有人源成分的抗体称为人源化抗体，又可称为基因工程抗体。抗体人源化则成为了将鼠源性单抗转化为安全有效的治疗药物的重要方式。

 

人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体、表面重塑抗体和全人源化抗体等几类。

 

 

一、嵌合抗体

 

由于90%的HAMA是针对抗体C区的，设计从分泌鼠单克隆抗体的杂交瘤细胞基因组中分离功能性Ig V区基因，然后与人Ｃ区基因按一定方式拼接，克隆到表达载体中并转入宿主细胞所制备的抗体称为嵌合抗体（Chimeric Antibody)。这种抗体的Fab区是鼠源的， Fc区是人源的。由于整个抗体分子约2/3 部分为人源的，较好地避免了HAMA反应，延长了抗体在体内的半衰期，改善了抗体药物动力学。

 

1984年美国科学家Morrison等首次将人Ig的C区基因与鼠单克隆抗体的Ｖ区基因连接，成功表达人-鼠嵌合抗体以来，基因工程抗体的研究发展迅速。已有多种不同特异性的基因工程抗体经FDA批准进入临床使用，显示了良好的应用前景。

 

二、改型抗体

 

改型抗体也称CDR植入抗体(CDR grafting antibody)，抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域，直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性，同时减少其异源性。然而，抗原虽然主要和抗体的CDR接触，但FR区也常参与作用，影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后，这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区，可能会改变单抗原有的CDR构型，导致结合抗原的能力下降甚至明显下降。虽然目前已能对抗体进行分子设计，在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基（如配置得当，其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当），但人源化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。

 

三、表面重塑抗体

 

表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。

 

四、全人源化抗体

 

全人源化抗体是指通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。

 

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